如何评估制造商提供的可提取信息

白皮书

作者:Wayland Rushing,博士,Allan R. Moorman,博士。

不同类型的医药产品

抽象

目的: 可萃取物和可浸出物(E&L)是在产品开发过程中要解决的具有挑战性的主题。 成功的E&L程序取决于程序设计是否基于容器/封闭系统上的正确信息。 关键的第一步是容器/密闭系统的初始材料表征(确定可萃取物),以了解哪些物质可能作为可浸出物迁移到最终药物产品中。 如果这些研究的数据不适用于或不适合赞助商的产品,则可能导致监管延迟或召回。 今天使用的大多数容器/封闭系统不是专有的,而是从组件制造商那里购买的。 作为对客户服务的一部分,这些提供商中的许多现在都提供有关其产品的可提取信息。 但是,此信息的有用性可能因制造商而异。 发起人面临的挑战是了解他们需要哪些信息,向供应商询问哪些问题以及如何针对其特定应用评估信息。 本演示文稿将逐步介绍确保提出正确问题以及如何评估该信息的过程。

方法: 将介绍一个逐步的过程,使公司能够确保他们在与容器/关闭供应商交互时提出正确的问题。 将介绍风险评估和差距分析流程的示例,其中包括如何根据赞助商的特定药品评估数据。

结果: 将该过程应用于组件制造商提供的数据时,将介绍具有代表性的案例研究。

结论: 通过尽早开始提取物和可浸出物评估,赞助商可以避免其开发时间线的潜在延迟,避免召回,最重要的是,避免危及患者安全。

定义

可提取
在腐蚀性实验室条件下可以迁移出材料的化合物

浸出
–通常是可提取物的子集
–迁移到药品中的化合物

可提取≠可浸出
–萃取物并不总是浸出
–可浸出物并不总是提取

Extractables / Leachables的来源
  • 主要包装组件
  • 二次包装组件
  • 相关/剂量组件
  • 处理组件
  • 运输材料

可萃取物/可浸出物评估的法规依据

评估可萃取物和可浸出物的法规要求见“联邦法规”(CFRs),如下表所示。 法规表明所有接触材料(即最终包装系统和制造设备)的要求是相同的。

可提取物/可浸出物的联邦法规(CFR)

可提取物/可浸出物的联邦法规(CFR)

监管指导:
FDA提供了几种可提取物和可浸出物的指南:

  • 包装人类药物和生物制品的容器封闭系统指南(1999)
  • 评审人员关于雾化器,计量吸入器,垫片和执行器的指南(1993)
  • 计量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)(1998)
  • 鼻腔喷雾和吸入器溶液,悬浮液和喷雾药物产品(2002)
  • 用于半透性容器封闭系统的吸入药物产品(2002)

尽管来自FDA的上述信息针对E&L研究,但并未具体说明如何进行研究。 作为进行E&L研究的指导,可将行业最佳实践文档用于设计研究。 一些可提供指导的小组是:

  • 产品质量研究计划(PQRI)
  • 生物过程系统联盟(BPSA)
  • Biophorum运营集团(BPOG)

此外,USP还起草了新的章节,目前正在审查中,以为E&L研究提供指导:

  • <1163>和<1164>
背景

鉴于E&L期望值的上升,许多组件制造商已开始提供其材料的可提取数据。 这些数据包的详细程度和收集信息的方式各不相同。 鉴于以下情况,这并不意外:

  • 缺乏对要求的监管指导
  • 组件制造商没有监管要求进行研究
    • 主要作为销售援助提供
  • 制造商不了解公司可能使用其产品的所有可能产品和剂量方案

结果,这些包装的有用性可以显着变化。 对于公司而言,重要的是要有一个流程来评估制造商提供的信息(如果有的话),并确定该信息是否适用于他们的产品或是否需要进行额外的研究。 以下是详细过程的摘要,可用于解决要询问的一些主要问题以及如何评估所收集的信息。

评估过程

步骤1:询问供应商的问题

开始评估的关键是确保您询问了正确的信息并使其可用。 这需要到制造商那里获取尽可能多的关于接触材料,其构造材料等的信息。下面是一些应该提出的示例问题。

有DMF吗?

  • 药物主文件(DMF)可以帮助对供应商材料有一定程度的信心。 但是,需要了解FDA不批准DMF。 用每种参考它们的新药检查它们。 仅仅因为FDA发现DMF适合一次使用并不一定意味着它适用于其他化合物。
  • 与DMF相关的常见缺陷之一是它们不适用于所讨论的药物/用法。

是否有可萃取数据包?

  • 一些制造商已经开始在他们自己的材料上提取可萃取物程序并且已经将这些包装提供给客户。 有些公司免费提供有限的套餐,而其他公司则提供可以购买的套餐。
  • 此程序包的详细程度和实用程度因供应商而异。

该组件是否已用于成功归档?

  • 这使得材料在商业上使用时具有一定的舒适性。
  • 与上述DMF警告一样,FDA将审核有关您的特定药品(DP)和应用的组件。 仅仅因为发现其他产品可以接受,并不能保证该组件适用于不同的产品。

多种树脂来源可用于聚合物组件吗?

  • 一些制造商允许使用来自多种来源的聚合物树脂。 这会使可萃取物配置文件复杂化,因为每个来源都是唯一的。 将需要每种树脂上的可提取物数据。

不同等级的树脂?

  • 聚合物树脂的等级可对可萃取物型材具有直接影响。 选择聚合物组件时,请确保决定的基础是质量,而不仅仅是定价。

所有组件是否都在同一设施/生产线上生产?

  • 如果组件是由多行或多个设施制成的,则应对每种材料执行可提取包。

对组件进行了哪些测试以进行发布? 即如何控制变异?

  • 供应商是否将可提取物的组件作为发布测试的一部分进行测试。
  • 这些可能很重要,特别是如果您的产品具有潜在可浸出物的高风险。 它可以帮助减少观察到的峰值的变化。

他们会实施供应协议吗?

  • 这是至关重要的,以便客户得知过程中的任何变化。 在许多情况下,聚合物组分不是根据cGMP制造的,因此可以容忍更多的变化。

步骤2:对提供的信息进行风险评估和差距分析。

一旦收到上述问题的信息,就必须根据特定药品和具体应用评估数据。 如果没有良好的评估流程,可能会使公司面临更高的风险,即开发可能会出现延迟或意外。

是否进行了化学萃取或根据制造工艺给出了“可能的”可萃取物清单?

  • 有些供应商不对其组件进行测试,而是根据组件的配方提供信息。
  • 仅基于配方的信息用途有限,因为特定的可提取物通常不易预测,并且配方产品中的杂质未被充分表征,即使通常可以是可浸出物的来源。

化学萃取是如何进行的?

  • 典型的提取配置文件如下:
    • 多种溶剂:必须涵盖广泛的溶剂极性,包括代表药物配方的极性。
    • 多种提取技术:应考虑使用适当的提取技术,如回流,微波,索氏提取,以及各种样品制备方法(整体,切割,研磨)。
    • 渐近抽取:随着时间的推移从取出中取出样品并进行分析以确保除去最高水平的可萃取物。
  • 应注意避免在提取过程中过于激进,以避免物理或化学改变提取的产品。
  • 分析中使用的分析方法是否适当/有效?
    • 聚合物材料中潜在的可萃取物可具有非常广泛的化学性质。 使用的分析方法能够涵盖所有潜在化合物至关重要。
      • HPLC - 半挥发物和非挥发物
      • GC - 挥发物
      • ICP - 用于金属
      • 特殊案例Extractables
        •      聚芳烃(PAH)
        •      亚硝胺
        •      2巯

分析方法是否足够低?

  • 这是制造商提供的数据包的最常见缺点。 有关分析评估阈值(AET)和案例研究示例的计算,请参阅以下部分

供应/运输链评估

  • 虽然非常罕见,但已知运输材料是可浸出物的来源。 此外,如何从制造商处包装和运输材料非常重要。
常见的差距/缺陷
  • 用于提取研究的溶剂不代表药品配方
  • 没有进行渐近抽取
  • 报告的数据级别高于确定的AET。
  • 分析提取物时使用的分析方法数量不足。
  • 报告可提取物的细节不足
    • 未正确鉴定的化合物,例如“亚磷酸酯基抗氧化剂”或“专有固化剂”
    • 基于配方而非实际身份命名的化合物,例如硅油

多低

最具挑战性和常见的缺陷之一是分析方法对于特定的药物制剂配方/给药方案而言不够低。

没有直接的监管指导

  • ICH一般杂质指南不适用
  • 遗传毒性杂质指南– 1.5 µg /天
  • 眼药1 - 1 ppm报告,10 ppm鉴定,20 ppm鉴定

安全关注阈值(SCT)

  • 低于该水平,基于给药,可提取/可浸出化合物的毒性与可忽略不计的风险相关
  • 仅适用于未知数
  • 表示为每日总摄入量(TDI):通常以μg/天计
  • 产品质量研究所(PQRI)建议吸入产品使用0.15μg/天
  • PQRI肠外和眼科药物产品(PODP)工作组目前的想法是胃肠外产品1.5μg/天

使用PQRI的安全关注阈值概念,我们可以将其转换为特定产品的等效分析水平。 转换考虑了药物的特定给药方案和每个容器/封闭系统中的剂量数量。 下面示出了根据用途将AET转换为多个不同单元的示例等式。

用于将AET转换为多个不同单位的示例等式,

1Ng,Linda(CDER / FDA),“目前对眼科药物产品中可浸出物的监管建议”,“肠外和眼科药品的阈值和最佳实践”,22-23 2月2011,Bethesda,MD。

案例研究#1

可提取评估中最关键的问题之一是确保您做出决策的数据符合基于最佳实践建议的预期。 这需要评估特定药品配方的信息和产品的最坏情况配药方案。 以下案例研究表明,制造商提供的信息可能适用于某些情况,但不适用于其他情况。

该产品是在含有20克橡胶塞的3.0 mm玻璃小瓶中的含水制剂(两种情况下的相同制剂)的肠胃外给药。 塞子制造商提供了一种可萃取物包,其使用的分析方法的定量限(QL)为5ppm。 使用水和IPA进行渐近提取。

我们将针对两种不同的容器封闭方案来审查该包:

可提取的包装配置

为了评估数据,我们将检查两个具体项目:

1。 萃取溶剂与DP配方

–所用的萃取溶剂(水和IPA)覆盖上述所用DP制剂(水溶液)的极性范围。 就所使用的萃取溶剂而言,制造商提供的数据适用于该产品。

2。 需要QL的提取方法与AET相比

–根据PQRI当前对肠胃外的看法,采用1.5 µg /天的SCT,我们能够将预期的报告水平与制造商提供的数据进行比较。

从表中可以看出,对于场景2,我们能够使用制造商提供的数据来评估可提取物配置文件,但是在场景1的情况下,使用的分析方法不够低。

案例研究#1摘要: 制造商提供的数据可用于方案2中的评估。 但是,这些数据不足以评估情景1中的剂量方案。 因此,可能需要进行额外的研究才能达到AET所要求的较低QL。

案例研究#2

对于该实施例,我们将在与案例研究#1相同的容器/封闭系统中评估另一种具有油基配方(棉籽油)的肠胃外产品。 塞子制造商提供了一种可萃取物包,其使用分析方法,定量限为5ppm。 使用水和IPA进行渐近提取。

我们将根据以下配置查看软件包:

两种不同的容器封闭场景

为了评估数据,我们将评估与案例研究#1中相同的两个项目:

1。 萃取溶剂与DP配方

–萃取溶剂(水和IPA)不具有代表性,也不覆盖配方(棉籽油)的极性范围。 结果,它们不能预测产品中的可浸出物。

2。 需要QL的提取方法与AET相比

–根据PQRI当前对肠胃外的看法,采用1.5 ug /天的SCT,我们能够将预期的报告水平与制造商提供的数据进行比较。

从表中可以看出,与药品所需的AET相比,制造商提供的QL(5ppm)和可提取物数据确实足够低。

案例研究#2摘要: 基于萃取溶剂不匹配,制造商提供的数据不能用于药物产品的评估。 需要进行新的研究。

另一个可萃取数据的案例研究
总结

重要的是使用正确的信息和流程,以确保开发流程不会由于E&L问题而延迟。 通过提供正确的信息,可以通过选择容器/密闭系统时采用明确定义的流程来避免一些最常见的陷阱,这些陷阱可能导致产品的监管延迟。

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