将可提取物和可浸出物实施到质量控制测试程序中

应用笔记

作者:Wayland Rushing,博士,EAG实验室

摘要

当测试从E&L实验室过渡到常规QC环境时,将遇到E&L程序的众多挑战之一。 最初的E&L工作通常由具有专门设备/人员的专门实验室执行,这可能不利于常规QC测试。 理解常规质量控制环境的局限性和挑战是避免将来出现问题的关键。 本演讲将涵盖以下领域,以及代表性案例研究:

  • QC方法开发: 如何设计QC实验室的开发以确保成功
  • 方法验证: 如何对E&L方法和常见挑战进行验证
  • 稳定性计划: 如何实施稳定性测试以及数据意味着什么
  • 发布测试: 测试最终产品与测试传入组件

背景

E&L研究的初始步骤通常是在研发实验室环境中使用专用设备使用通用扫描方法来执行的。 这些方法通常未得到充分验证,主要用于确定和鉴定观察到的可萃取物和可浸出物。 E&L程序已超出初始步骤,在许多情况下,需要将E&L程序从R&D实验室移至QC实验室的程序。 图1代表一个典型的E&L程序。 绿色部分突出显示了进入QC测试领域的QC步骤。 您可能需要进行质量控制测试的两个领域是:

  1. 需要时设置组件的传入释放测试
  2. 需要在最终产品或API上设置发布和/或稳定性测试时
Extractables和Leachables流程图

图1:典型的E&L研究设计

进行组件释放测试

您可能需要根据受控提取研究的结果并根据制造商进行的测试,在容器/封闭组件上设置进入测试。 这些方法通常应根据ICH指南进行验证:

定量方法

  • 精度,精度,线性,特异性,灵敏度,定量限制

极限测试方法

  • 特异性,LOD

可浸出试验方法

可能并不总是需要建立QC可浸出方法,在多种情况下可能有理由不建立可浸出QC测试。

  • 未检测到可提取的峰。 如果在最坏情况下没有观察到峰值,则可以证明不进行任何额外测试是合理的。
  • 所有可提取峰均低于报告分析评估阈值。
  • 阈值是基于安全关注阈值建立的,并且在阈值以下观察到的任何峰值被认为具有最小的具有毒物作用的风险。
  • 没有超过报告阈值的可浸出物
  • 可提取/可浸出物没有毒性问题
  • 如果已经在化合物上提供了毒性信息,则应通过执行QSAR分析或执行纸质毒性评估来评估在安全关注阈值以上发现的可识别的可萃取物/可浸出物的潜在毒性影响。
  • 如果需要建立QC可浸出方法,则应根据ICH指南验证方法。 可浸出物被认为是最终药物产品中的杂质,因此该方法的验证应与验证DP杂质方法相同:
  • 可以采用两种典型的方法:定量和极限测试。 具体验证参数如下:
    • 精度,精度,中间精度,线性,特异性,灵敏度,定量极限,检测限,稳健性,溶液稳定性
    • 限制测试
    • 特异性,LOD

E&L方法的挑战

由于可萃取物/可浸出物的独特性质以及通常采用的方法,建立可萃取物和可浸出物测试的QC测试方法存在许多挑战。

  • 不要指望可萃取物和可浸出物表现为与API / DP相关的杂质。 API和DP相关杂质通常是相似的物种,其行为相似。 可浸出物可以是各种各样的化合物,从小的极性溶剂到大的大分子。 结果,他们的行为可能比“正常”杂质大不相同。
  • 基于可能用于DP相关杂质的类似标准,不要盲目地为方法验证设置“典型”验收标准。 需要根据方法的所需性能和与之相关的限制来设定标准。
  • 方法开发可能是广泛而复杂的。
  • 可能无法识别所有可浸出物。 他们可能没有很好的质谱或难以隔离。
  • 分析水平可显着低于ICH杂质水平。 在典型情况下,可浸出物10-100X低于杂质报告水平并不罕见。
  • API和配方杂质干扰。 由于需要监测可浸出物的低水平,通常可能无法观察到的API杂质和制剂杂质可能导致对可浸出峰的干扰。
  • 为了达到低分析水平,必须进行样品浓缩步骤以获得所需的AET并不罕见。 在某些情况下,协调可以从2X到100X。 这可能导致一些配方的挑战,因为它们可能凝胶化/凝固或沉淀出来。
  • 许多已识别的可浸出物可能没有任何商业可用的标准,使得验证方法难以进行。

方法验证挑战

特异性

  • API / DP降解剂可能会导致严重问题。 不仅已知的杂质,而且由于可浸出物需要显着降低的水平,与常规杂质方法监测的相比,观察到明显更多的API / DP相关杂质并不罕见。 因此,强烈建议使用老化的API / DP来跟踪这些杂质。 如果没有老化材料,则应对API / DP施加压力以人为产生杂质。
  • 还需要考虑制剂/安慰剂杂质。 与API / DP杂质一样,观察到明显更多与赋形剂相关的峰是非典型的。
  • 可萃取物/可浸出物的共洗脱可能是一个挑战。 在某些情况下,被监测的可浸出物可能具有极其相似的化学结构,这使得它们的色谱分离即使可能也具有挑战性。 在某些情况下,可能无法完全分离可浸出物。

准确度/精确

  • 非均匀样品是一项挑战。 无论是测试DP还是提取样品中的方差,都可能显着大于API / DP相关杂质的预期。 这可以使执行样品精度测试更具挑战性,因为它可以导致测试样品的方差而不是方法。
  • 传统的精确测试通常通过准备从大量材料中复制的多个来执行。 然而,在其已经老化足够长以使它们存在之前,可以在该批次中不存在可浸出物。
  • 使用加标样品(均质化)可以是执行该方法的准确度和精确度测试的优选方式。 这将涉及在一式三份制备的方法范围内制备三个水平。 精确度通过计算回收率的%RSD来确定。
  • 根据需要使用内部标准/替代标准,特别是当没有可浸出物的实际标准时。

挑战/注意事项

使用替代/内部标准时,需要考虑一些挑战/注意事项。

  • 应根据已知的目标化合物仔细选择它们。
  • 如果正在监测一系列可浸出物,则可能适合使用多种标准而不是单一标准,以覆盖各种可浸出化合物的潜在范围。

企業標準

替代/内部标准可能无法模仿实际可提取物/可浸出物的行为,因此该方法可能在日常测试期间的后续问题中出现问题。

  • 基于方法的性能和测试的意图,可以证明比应用于API / DP相关杂质更宽的接受范围是合理的。

LINEARITY

  • 如果没有其他标准,则使用已知可浸出(如果可用)和替代品和/或内部标准的标准。
  • 一些分析技术本质上是非线性的,需要特殊处理。 这可以通过转换响应以生成线性曲线或通过非线性回归分析拟合曲线来实现。 这些技术可以在较小的使用范围内与线性回归拟合并且近似线性响应。 一些可以生成非线性曲线的常用技术是:
    • 质谱
    • 电晕气溶胶探测器(CAD)
    • 蒸发光散射检测器(ELSD)

解决方案稳定性

一些可萃取物/可浸出物固有地不稳定或反应性使得监测和设定溶液稳定性成为挑战。 例如,抗氧化剂Irgafos 168易于氧化形成“氧化的irgafos 168”。 很难控制或防止氧化的发生,并且通常认为,如果你观察到氧化,你也会得到另一个。

稳定计划

应根据ICH Q1指南制定可浸出物稳定性程序(如果需要)。 在标称储存条件和加速条件下进行测试。 但是,数据解释可能更复杂,需要与正常的API / DP相关杂质分开评估。

  • Arrhenius方程不适用。

有两种主要的力量可以确定化合物是否会渗入药物产品中。

  • 迁移动力学 - 将通过材料迁移的速率。 该速率取决于温度。
  • 溶解度/分配 - 这是化合物在DP制剂中的可溶性与化合物在组分材料中的可溶性之比。 虽然溶解度随温度而变化,但它们不会成比例地变化,并且材料溶解度可能增加大于DP制剂溶解度,导致在较低温度下在较高水平下观察到可浸出物的可能性。

回归分析可用于模拟可浸出物出现的速率,但得到的动力学曲线可能与典型的反应动力学显着不同。

可提取 - 可浸出的相关性

如果可能,E&L程序的主要目标之一应该是建立可提取到可浸出的相关性。 这意味着可以生成足够的数据,并且可以将溶出理解为可以直接将观察到的可浸出水平与组分的已知可提取水平相关联的程度。

  • 例如,基于数据集,可以关联如果组分具有提取30μg的化合物,则这相当于浸出到产品中的组分的总2μg。
  • 如果可以建立可提取的可浸出相关性,则可以通过控制进入材料中的可提取物来减少或消除可浸出测试并建立对可浸出物的控制。

概要

当E&L方法从研发环境过渡到常规QC测试领域时,可能会带来一系列挑战。 重要的是要在实施之前了解这些挑战和局限性,以免由于验证失败或由于开发/验证方法不当或常规测试协议建立不当而导致的质量控制调查造成的代价高昂的延误。

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