医薬品のガラス腐食、層間剥離、劣化

非経口医薬溶液中のガラスラメラの出現に関連するいくつかの注目を集める報告があります。1 米国食品医薬品局(FDA)は、近年、ガラスの層間剥離や溶液中に見られる未確認の微粒子に関連した約12種類の医薬品回収を挙げています。 この問題は、この現象を理解しそしてガラス容器の耐久性を評価するための手順を開発するための業界規模の努力を引き起こした。 これら最近の問題の結果として、米国薬局方条約はガラス容器の耐久性をスクリーニングし評価する方法を記載した章を発行した。2 推奨される分析方法には、二次イオン質量分析法(SIMS)、走査電子顕微鏡法(SEM)、誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)、および光学顕微鏡法が含まれます。 EAGラボラトリーズは医薬品容器のためのこの一連の分析試験を提供しています。 さらに、我々は、X線光電子分光法(XPS、化学分析用電子分光法、ESCAとしても知られている)がガラス表面の外側のXNUMX − XNUMXnmを調べるための価値あるツールであることを見出した。 これらの各手法は、補足情報を提供します。 以下は、これらのさまざまなツールから入手できる情報の簡単な要約です。

  • SIMSは、深度プロファイリングモードで一般的に使用される定量的な微量元素分析手法です。 これは、ガラスへの水素拡散を検出できる唯一の技術のXNUMXつです。
  • XPS / ESCAは、サンプルの最外面(5〜10 nm)の組成を測定する定量的手法です。 SIMSと同様に、XPSを使用してサンプルの深度プロファイルを作成することもできます。 XPSは、ろ過によって溶液から回収された30 µmを超える個々のフレークの検査にも使用できます。
  • SEMは、ガラス表面の高倍率画像を提供して、腐食や表面劣化に関連するフレーキング、ピッチング、またはその他の異常を探します。 EDS(Energy Dispersive X-ray Spectroscopy)をSEMに組み込むことで、パーセントレベルの検出限界で個々のフレークの半定量的元素分析が可能になります。
  • 微分干渉コントラスト(DIC)モードの光学顕微鏡は、ガラス上、特に微妙な表面形状のコントラストを向上させます。
  • ICP-MSは、薬液中のガラス元素成分(Na、B、Si、Al、Caなど)の微量レベル(ppm-ppb)を測定できます。

目に見えるガラスフレークの出現は、高温ガラス成形プロセスに根ざした腐食プロセスの最終ステップです。 私たちの目標は、層間剥離につながる化学変化を理解して、壊滅的な故障の前にガラスを評価できるようにすることです。 ガラスが溶液にさらされる前に、ガラスの表面化学を調べることから始めます。

成形されたままの容器の表面化学

図1は、タイプIガラスバイアルの表面組成をバイアルの長さに沿った位置の関数として示しています。 参考までに、各酸化物のバルク組成を点線で示しています。 B2O3とNa2Oは、コンテナの端で使い果たされ、側壁に沿って濃縮されます。 この組成変動の原因は、成形中に最高温度を経験する領域(底部と肩)からのNaおよびB種の揮発と、そのような極端な温度にさらされていない領域での凝縮に起因する可能性があります。 ヒールから10mmで取得された深さプロファイル(図2)は、BおよびNaが豊富な層がガラス内に約80nm伸びていることを示しています。

図1形成されたままのバイアルの長さに沿った測定表面(上部5 nm)の組成。 形成温度が高いと揮発するバイアルの底と肩の近くでのB2O3とNa2Oの減少に注意してください。 水平点線はバルクガラス組成を表す。
図XNUMX BXNUMXOXNUMXおよびNaXNUMXO濃縮層を示す形成されたままのガラスバイアルの深さプロファイル。

溶液にさらされたバイアルの表面化学

ガラスの腐食メカニズムは、溶液のpHによって異なります。 同じロットの材料のバイアルを、低(酸性)pHと高(アルカリ)pHの両方に曝しました。 図3aおよび3bは、低pH溶液にさまざまな時間さらされたバイアルの深さプロファイルを示しています。 厚さ80 nmのBおよびNaに富む層は、最初の形成後(図2)、50日間酸性溶液にさらされた後、100〜18 nmの空乏層になります(図3a)。 当然のことながら、露出時間が長くなると空乏層が厚くなります(図3b)。 ICP-MS(図には示されていません)は、保存された溶液のNaおよびBのレベルが、開始時の溶液のレベルと比較して上昇していることを確認しました。

高pHでは、ケイ酸塩ガラスの腐食メカニズムは低pHとは根本的に異なります。 修飾種を除去するのではなく、ガラスのSi-O-Si構造が溶解します。 高pHにさらされたバイアルの表面には、75nmのAl2O3に富む層が含まれています。 Al2O3濃度(> 10 mol%)は、バルクよりも大幅に高いことがわかりました(図4)。

結論として、タイプIガラスバイアルの形成および使用の両方において、著しい化学的勾配をもたらし得る多数のプロセスがある。 これらの勾配は、特定の状況下で最終的に顕微鏡的フレークの生成をもたらす機械的または他の応力をもたらす可能性がある。 一連の分析ツールを使用して、表面化学、溶液化学および欠陥の変化を追跡することができます。 これらには以下のものが含まれる:SIMS、XPS、SEM、光学顕微鏡法およびICP − MS、これらはすべてガラス貯蔵媒体に対する貯蔵溶液の効果に関する貴重な情報を提供することができる。

図3 18日と64日の間、低pH溶液にさらすと、BとNaが枯渇した層ができ、シリカのような表面層が形成されます。
図4高pH溶液にさらされたバイアルの深さプロファイル

リファレンス
1 RGイアッカッカ、ファーマテック(2011)s6-9
2USP「ガラス容器の内面耐久性の評価

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