メーカー提供の抽出可能情報を評価する方法

白書

Wayland Rushing、Ph.D.、Allan R. Moorman、Ph.D.著

医薬品の種類

抽象

目的: 抽出物と浸出物(E&L)は、製品開発中に取り組むのが難しいトピックです。 E&Lプログラムが成功するかどうかは、プログラムの設計がコンテナ/クロージャーシステムの正しい情報に基づいているかどうかにかかっています。 最初の重要なステップは、浸出物として最終医薬品に移行する可能性のあるものを理解するための、容器/閉鎖システムの最初の材料特性評価(抽出物の決定)です。 これらの研究からのデータがスポンサーの製品に適用できないか不十分である場合、規制の遅延またはリコールにつながる可能性があります。 現在使用されているコンテナ/クロージャーシステムのほとんどは独自仕様ではありませんが、コンポーネントメーカーから購入しています。 クライアントへのサービスの一部として、これらのプロバイダーの多くは現在、製品に関する抽出可能な情報を提供しています。 ただし、この情報の有用性はメーカーによって大きく異なります。 スポンサーにとっての課題は、必要な情報、ベンダーに尋ねる質問、および特定のアプリケーションの情報を評価する方法を理解することです。 このプレゼンテーションでは、適切な質問が行われるようにするためのプロセスと、その情報を評価する方法について説明します。

メソッド: コンテナ/クロージャベンダーとやり取りする際に、企業が正しい質問をしていることを確認できるようにするための段階的なプロセスが提示されます。 リスク評価とギャップ分析のプロセス例が提示され、スポンサーの特定の医薬品に対してデータをどのように評価することができるかについて説明します。

結果について 代表的なケーススタディは、コンポーネント製造元から提供されたデータにプロセスを適用する際に提示されます。

結論: 抽出物と浸出物の評価を早期に開始することで、スポンサーは開発期間の潜在的な遅れを回避し、リコールを回避し、そして最も重要なのは患者の安全を危うくすることを回避することができます。

定義

抽出可能
実験室の過酷な条件下では、物質から移動することがある化合物

浸出性
–通常、抽出可能なもののサブセット
–医薬品に移行する化合物

抽出可能≠浸出可能
–抽出物は常に浸出するとは限りません
–浸出物は常に抽出するとは限りません

抽出物/浸出物の出所
  • 一次包装コンポーネント
  • 二次包装コンポーネント
  • 関連/投与成分
  • 処理コンポーネント
  • 出荷材料

抽出物/浸出物の評価のための規制基準

以下の表に示すように、抽出物および浸出物の評価に関する規制要件は、連邦規則集(CFR)にあります。 規制は、すべての接触材料(すなわち、最終包装システムと製造装置)の要件が同じであることを示しています。

抽出物/浸出物に関する連邦規則(CFR)コード

抽出物/浸出物に関する連邦規則(CFR)コード

規制ガイダンス:
FDAから、抽出物と浸出物に対処するためのいくつかのガイダンスが入手可能です。

  • ヒト医薬品および生物製剤を包装するための容器閉鎖システムのためのガイダンス(1999)
  • ネブライザー、定量吸入器、スペーサーおよびアクチュエーターのレビューアガイダンス(1993)
  • 定量吸入器(MDI)およびドライパウダー吸入器(DPI)(1998)
  • 鼻腔用スプレーおよび吸入薬溶液、懸濁液、およびスプレー薬品(2002)
  • 半透性容器閉鎖システム(2002)に包装された吸入製剤

FDAからの上記の情報は、E&L研究に対応していますが、研究の実施方法の詳細については触れていません。 E&L調査の実施に関するガイダンスについては、業界のベストプラクティスドキュメントを使用して調査を設計できます。 利用可能なガイダンスがあるグループのいくつかは次のとおりです。

  • 製品品質研究イニシアチブ(PQRI)
  • バイオプロセスシステムアライアンス(BPSA)
  • バイオフォルムオペレーションズグループ(BPOG)

さらに、USPは、E&L研究のガイダンスとして、現在検討中の新しい章を起草しました。

  • <1163>および<1164>
創業の背景

E&Lの期待が高まる中、多くの部品メーカーが材料に関する抽出可能なデータの提供を開始しています。 これらのデータパッケージは、詳細レベルと情報の収集方法が異なります。 次のことを考えると、これは予想外ではありません。

  • 要件に関する規制上のガイダンスがない
  • 部品メーカーが試験を実施するための規制要件はありません
    • 販売補助として主に提供
  • 製造業者は、会社が自社製品を使用する可能性のあるすべての製品および投与計画を知っているわけではありません。

その結果、これらのパッケージの有用性は大きく異なります。 製造業者から提供された情報がある場合はそれを評価し、その情報が自社の製品に適用可能かどうか、または追加の調査を実施する必要があるかどうかを判断するプロセスを確立することが重要です。 以下は、尋ねられるべき主な質問のいくつか、および収集された情報を評価する方法を検討する際に使用できる詳細なプロセスの要約です。

評価プロセス

ステップ1:ベンダーに尋ねる質問

評価を始めるための鍵は、あなたが正しい情報を尋ね、それを利用できるようにすることを確実にすることです。 そのためには、製造元に連絡して、接点材料、その構成材料などに関するできるだけ多くの情報を入手する必要があります。以下に、いくつかの質問例を示します。

DMFはありますか?

  • Drug Master Files(DMF)は、ベンダー資料へのある程度の信頼を助けることができます。 しかし、FDAはDMFを承認していないことを理解する必要があります。 それらを参照するそれぞれの新しい薬でそれらを見直してください。 FDAがDMFがある用途に適していると判断したからといって、必ずしもそれが他の化合物に適していると判断されるわけではありません。
  • DMFに関連して観察される一般的な欠陥の1つは、それらが問題の薬物/用法に適用できないということです。

extractablesデータパッケージはありますか?

  • いくつかの製造業者は彼ら自身の材料で抽出物プログラムを始めて、これらのパッケージを顧客に利用可能にしました。 制限付きのパッケージを無料で提供している企業もあれば、購入可能なパッケージを提供している企業もあります。
  • このパッケージの詳細レベルと有用性は、ベンダによって異なります。

そのコンポーネントは、出願に成功したか?

  • これは、材料が商業的に使用されているといういくらかの快適さを可能にする。
  • 上記のDMFの警告と同様に、FDAはあなたの特定の医薬品(DP)と用途に関して構成要素を見直します。 他の製品に適していると判明したからといって、そのコンポーネントが別の製品に適していると保証されることを保証するものではありません。

ポリマー成分に複数の樹脂源がありますか?

  • いくつかの製造業者は、複数の供給源からのポリマー樹脂の使用を可能にしている。 各ソースが一意であるため、これはextractablesプロファイルを複雑にする可能性があります。 各樹脂の抽出物データが必要になります。

異なるグレードの樹脂?

  • グレードの高分子樹脂は、抽出物のプロファイルに直接影響を与える可能性があります。 ポリマー成分を選択するときは、決定が価格だけでなく品質に基づいていることを確認してください。

すべての部品は同じ施設/ラインで作られていますか?

  • コンポーネントが複数のラインまたは複数の施設で作成されている場合は、抽出可能なパッケージを各品目に対して実行する必要があります。

リリースのためにコンポーネントに対してどのようなテストが行​​われますか? すなわち、変動はどのように制御されますか?

  • ベンダーは、リリーステストの一環として、コンポーネントの抽出物をテストしますか。
  • 特にあなたの製品が潜在的な浸出物の危険性が高い場合、これらは重要になる可能性があります。 観測されたピークの変動を最小限に抑えるのに役立ちます。

彼らは供給協定を実施するでしょうか?

  • 顧客にプロセスの変更が通知されるようにするには、これは非常に重要です。 多くの場合、高分子部品はcGMPに従って製造されていないため、より多くのばらつきを許容することができます。

ステップ2:提供された情報についてリスク評価とギャップ分析を実行する。

上記の質問からの情報を受け取ったら、特定の医薬品と特定の用途に関してデータを評価することが重要です。 良い評価プロセスがなければ、開発に遅れや驚きが生じる可能性があるという高いリスクにさらされる可能性があります。

製造工程に基づいて化学的抽出が行われたか、または「可能な」抽出物のリストが与えられましたか?

  • 一部のベンダは、自社のコンポーネントに対してテストを実行するのではなく、コンポーネントの定式化に基づいて情報を提供しています。
  • 配合物のみに基づく情報は、特定の抽出物が予測されにくいことが多く、配合製品中の不純物は、浸出物の原因となることが多いとしても十分に特徴付けられていないため、用途が限られています。

化学抽出はどのように行われましたか?

  • 典型的な抽出プロファイルは以下の通りです。
    • 複数の溶媒:薬物製剤を代表するものを含め、広範囲の溶媒極性をカバーする必要があります。
    • 複数の抽出技術:還流、マイクロ波、ソックスレーなどの適切な抽出技術と、さまざまなサンプル調製方法(全体、切り取り、粉砕)を考慮する必要があります。
    • 漸近抽出:抽出物を経時的に採取して分析し、最大レベルの抽出物が除去されていることを確認します。
  • 抽出物が物理的または化学的に変化するのを避けるために、抽出に過度に積極的にならないように注意する必要があります。
  • 分析に使用された分析方法は適切/有効でしたか?
    • ポリマー材料中の潜在的な抽出物は、非常に広範囲の化学的性質を有する可能性がある。 使用される分析方法が潜在的化合物の全範囲を網羅できることが重要です。
      • HPLC - 半揮発性物質および非揮発性物質
      • GC - 揮発性物質
      • ICP - 金属用
      • 特殊ケースの抽出物
        •      多環芳香族炭化水素(PAH)
        •      ニトロソアミン
        •      2-メルカプトベンゾチアゾール

分析方法は十分に低かったか。

  • これは、製造元によって提供されるデータパッケージの最も一般的な欠点です。 分析評価しきい値(AET)の計算およびケーススタディの例については、次のセクションを参照してください。

サプライ/シッピングチェーンの評価

  • ごくまれですが、輸送用資材が浸出物の発生源であることが知られています。 加えて、材料がどのように梱包され、製造業者から出荷されるのかを理解することが重要です。
一般的に見られるギャップ/欠陥
  • 抽出試験で使用される溶媒は、製剤処方を代表するものではない
  • 漸近抽出は行われませんでした
  • データの報告レベルは、決定されたAETを上回っています。
  • 抽出物の分析に使用される分析方法の数が不十分です。
  • 抽出物の報告における不適切な詳細
    • 正しく識別されていない化合物、例えば「亜リン酸エステル系酸化防止剤」または「独自の硬化剤」
    • 実際の同一性よりもむしろ配合に基づいて命名された化合物、例えばシリコーン油

どのくらい低くなる

最も困難で一般的な欠点の1つは、分析方法が特定の医薬品製剤/投与計画に対して十分に低くならなかったことです。

直接的な規制に関するガイダンスはありません。

  • 一般的な不純物に関するICHガイドラインは適用されません
  • 遺伝毒性不純物ガイダンス– 1.5 µg /日
  • 眼科1 - 1 ppmレポート、10 ppm識別、20 ppm認定

安全懸念しきい値(SCT)

  • 投与量に基づいて、抽出性/浸出性化合物の毒性に関連して無視できるリスクがある以下のレベル
  • 未知数にのみ適用されます
  • 1日の総摂取量(TDI)として表示:通常μg/日
  • 製品品質研究所(PQRI)は、吸入製品に0.15 µg / dayを推奨しています。
  • PQRIの非経口用および眼科用医薬品(WOD)ワーキンググループの現在の考えは、非経口用製品については1.5 µg / dayです

PQRIの安全上の懸念しきい値の考え方を使用して、それを特定の製品の同等の分析レベルに変換できます。 変換は、薬物の特定の投与計画および各容器/閉鎖システムにある用量の数を考慮に入れる。 用途に応じて、AETをさまざまな単位に変換するための式の例を以下に示します。

AETをさまざまな単位に変換するための方程式の例

1Ng、Linda(CDER / FDA)、「眼科用医薬品中の浸出物に関する現在の規制上の勧告」、非経口用および眼科用医薬品のための閾値およびベストプラクティス、22-23 2月2011、メリーランド

ケーススタディ#1

抽出可能な評価における最も重要な問題の1つは、決定を下すデータが、ベストプラクティスの推奨事項に基づく期待を満たすことを保証することです。 これには、特定の医薬品製剤および最悪のシナリオの投薬計画に関する情報を評価する必要があります。 以下のケーススタディは、製造業者から提供された情報はある場合には十分であるが他の場合には受け入れられないことを示しています。

この製品は、XNUMXグラムラバーストッパーを有するXNUMX mmガラスバイアル中の水性処方物(両方のシナリオについて同じ処方物)を有する非経口剤である。 栓製造業​​者は、定量限界(QL)が20ppmの分析方法を使用した抽出物パッケージを提供しました。 漸近抽出は水とIPAを用いて行った。

2つの異なるコンテナクロージャシナリオに対してパッケージを確認します。

抽出可能な包装構成

データを評価するために、2つの具体的な項目を調べます。

1 抽出溶媒とDP製剤

–使用される抽出溶媒(水およびIPA)は、上記で使用されるDP配合(水性)の極性範囲をカバーします。 使用する抽出溶媒に関しては、メーカーから提供されたデータが製品に適用されます。

2 抽出方法のQLとAETの必要性

–非経口薬に対するPQRIの現在の考え方に基づいて、1.5 µg /日のSCTを適用すると、予想されるレポートレベルをメーカーから提供されたデータと比較できます。

表からわかるように、シナリオ2では、抽出物プロファイルを評価するために製造元から提供されたデータを使用することができますが、シナリオ1の場合、使用される分析方法は十分に低くなりませんでした。

ケーススタディ#1概要: 製造元から提供されたデータは、シナリオ2の評価に使用することができます。 しかし、データはシナリオ1の投与計画に対して評価するのに十分ではありません。 その結果、AETで要求される低いQLを達成するために追加の研究が必要になる可能性があります。

ケーススタディ#2

この例では、ケーススタディ#1と同じコンテナ/クロージャーシステムで、油性配合物(綿実油)を含む別の非経口製品を評価します。 栓製造業​​者は、5ppmの定量限界を有する分析方法を使用した抽出可能物パッケージを提供した。 漸近抽出は水とIPAを用いて行った。

次の構成に対してパッケージを確認します。

2つの異なるコンテナ閉鎖シナリオ

データの評価では、ケーススタディ#1で行ったのと同じ2つの項目を評価します。

1 抽出溶媒とDP製剤

–抽出溶媒(水およびIPA)は代表的なものではなく、製剤(綿実油)の極性範囲もカバーしていません。 結果として、それらは製品中の浸出物を予測することはできません。

2 抽出方法のQLとAETの必要性

–非経口薬に対するPQRIの現在の考え方に基づいて、1.5 ug /日のSCTを適用すると、予想されるレポートレベルをメーカーから提供されたデータと比較できます。

表からわかるように、製造元から提供されるQL(5ppm)と抽出可能データは、医薬品に必要なAETと比較して十分に低くなっています。

ケーススタディ#2概要: 抽出溶媒の不一致に基づいて、製造業者によって提供されたデータは、医薬品の評価に使用することができない。 新しい研究が必要です。

抽出物データに関する別のケーススタディ
サマリー

E&Lの問題の結果として開発プロセスが遅れないように、正しい情報とプロセスを使用することが重要です。 適切な情報を入手できるようにすることで、コンテナ/閉鎖システムを選択する際に明確なプロセスを実施することで、製品の規制の遅延につながる可能性のある最も一般的な落とし穴のいくつかを回避できます。

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