品質管理テストプログラムへの抽出物と浸出物の導入

アプリケーションノート

EAGラボラトリーズ、Wayland Rushing博士

抽象

テストがE&Lラボから通常のQC環境に移行するときに、E&Lプログラムの多くの課題のXNUMXつが発生します。 初期のE&L作業は通常、通常のQCテストに役立たない可能性のある専門の機器/人員を備えた専門のラボによって実行されます。 日常的なQC環境の制限と課題を理解することは、将来の問題を回避するための鍵です。 このプレゼンテーションでは、代表的なケーススタディとともに、次の領域について説明します。

  • QCメソッド開発 成功を確実にするためにQCラボを念頭に置いて開発を設計する方法
  • メソッド検証 E&Lメソッドと一般的な課題の検証を実行する方法
  • 安定性プログラム 安定性テストの実装方法とデータの意味
  • リリーステスト 最終製品のテストと受信コンポーネントのテスト

バックグラウンド

E&L研究の最初のステップは、多くの場合、R&Dラボ環境で専用の機器を利用する一般的なスキャン方法を使用して実行されます。 これらの方法は通常、完全には検証されておらず、主に観察された抽出物と浸出物の決定と識別に使用されます。 E&Lプログラムは最初のステップを超えて継続し、多くの場合、E&LプログラムをR&DラボからQCラボに移動するためにプログラムが必要になります。 図1は、典型的なE&Lプログラムを表しています。 緑のセクションは、QCテストの分野に移行するQCステップを強調しています。 QCテストを開始する必要がある可能性のあるXNUMXつの領域は次のとおりです。

  1. コンポーネントの受信リリーステストを設定する必要がある場合
  2. 最終製品またはAPIのリリーステストおよび/または安定性テストを設定する必要がある場合
抽出物と浸出物のフローチャート

図1:典型的なE&L研究デザイン

入庫コンポーネントのリリーステスト

管理された抽出試験の結果および製造業者によって実施された試験によっては、容器/クロージャーの構成要素に受入試験を設定する必要があるかもしれません。 これらの方法は、一般にICHガイドラインに従って検証されるべきです。

定量法

  • 精度、精度、直線性、特異性、感度、定量限界

限界テスト方法

  • 特異性、LOD

浸出試験方法

QCの浸出可能な方法を確立することは必ずしも必要ではないかもしれません、それが浸出可能なQCテストを確立しないことを正当化することが可能であるかもしれない多くの場合があります。

  • 抽出可能なピークは検出されませんでした。 最悪のシナリオでピークが観察されない場合は、追加のテストを実行しないことを正当化することが可能です。
  • 抽出可能なピークはすべて、分析評価しきい値を下回っています。
  • 閾値は安全上の懸念閾値に基づいて設定され、閾値より下で観察されたピークは毒物学的影響を有する危険性が最小限であるとみなされる。
  • 報告しきい値を超える浸出物はありません
  • 抽出物/浸出物が見つかりません
  • 安全上の懸念の閾値を超えて発見された特定の抽出物/浸出物は、QSAR分析を実行するか、またはすでに毒情報が化合物で利用可能な場合は紙毒評価を実行することによって潜在的な毒性影響を評価する
  • QCの浸出可能な方法を確立することが要求されるならば、方法はICHガイドラインに従って検証されるべきです。 浸出物は最終医薬品中の不純物と考えられているので、DP不純物法を検証するのと同じ方法でこの方法を検証する必要があります。
  • 用いられ得る方法には2つの典型的な種類がある:定量的試験および限界試験。 具体的な検証パラメータは以下のとおりです。
    • 精度、精度、中精度、直線性、特異性、感度、定量限界、検出限界、堅牢性、溶液安定性
    • 限界テスト
    • 特異性、LOD

E&Lメソッドの課題

抽出物/浸出物の独特の性質および典型的に使用される方法のために、抽出物および浸出物試験のためのQC試験法を確立することに関連する多くの課題がある。

  • 抽出物と浸出物がAPI / DP関連の不純物として振る舞うとは思わないでください。 APIおよびDP関連不純物は典型的には類似した挙動を示す関連種である。 浸出物は、小さい極性溶媒から大きい高分子までの範囲の多種多様な化合物であり得る。 結果として、それらの挙動は「通常の」不純物よりも実質的に異なることがあります。
  • DP関連の不純物に使用される可能性がある同様の基準に基づいて、メソッドバリデーションのための「典型的な」許容基準を盲目的に設定しないでください。 方法の要求される性能とそれに関連した制限に関して、判断基準を設定する必要がある。
  • メソッド開発は広範囲かつ複雑になる可能性があります。
  • すべての浸出物を特定できない可能性があります。 それらはマススペックが良くないか、分離するのが難しいかもしれません。
  • 分析レベルは、ICH不純物レベルよりも大幅に低くなります。 通常の場合、浸出物が不純物報告レベルよりも10-100X低いことは珍しくありません。
  • APIと製剤不純物の干渉 浸出物を監視する必要がある低レベルのために、典型的には観察され得ないAPI不純物および製剤不純物は、浸出可能ピークとの干渉を引き起こし得る。
  • 低い分析レベルに達するために、必要なAETを得るためにサンプル濃縮ステップを実行しなければならないことは珍しくありません。 場合によっては、コンサートは2Xから100Xまでの範囲になります。 いくつかの配合物はゲル化/固化または沈殿する可能性があるため、これはいくつかの配合物では困難をもたらす可能性がある。
  • 特定された浸出物の多くは、入手可能な標準がないため、検証方法を困難にしています。

メソッド検証の課題

仕様

  • API / DP分解物は重大な問題を引き起こす可能性があります。 知られている不純物だけではなく、浸出物のレベルがかなり低いため、通常の不純物法で監視されているものよりもはるかに多くのAPI / DP関連の不純物を観察することも珍しくありません。 その結果、これらの不純物を追跡するために古いAPI / DPを使用することを強くお勧めします。 老化した材料が利用できない場合は、人工的に不純物を生成するようにAPI / DPにストレスをかける必要があります。
  • 製剤/プラセボ不純物も同様に考慮する必要があります。 API / DP不純物と同様に、予想されるより多くの賦形剤関連ピークを観察することは非典型的ではない。
  • 抽出物/浸出物の共溶出は難題です。 ある場合には、監視されている浸出物が極めて類似した化学構造を有している可能性があり、それらのクロマトグラフィー分離を困難にしている。 場合によっては、浸出物を完全に分離することが不可能な場合があります。

精度/精度

  • 不均一サンプルは困難です。 サンプルのDPをテストするか分散を抽出するかは、API / DP関連の不純物について予想されるよりもはるかに大きい可能性があります。 方法ではなくサンプルの分散をテストすることになる可能性があるため、これはサンプルの精度テストを実行することをより困難にする可能性があります。
  • 伝統的な精密試験は、典型的には多くの材料から複製された複数を準備することによって行われる。 しかしながら、浸出可能物はそれらが存在するのに十分なほど老化するまでロット中に存在しないかもしれない。
  • スパイクしたサンプル(ホモジナイズ)を使用することは、メソッドの精度と精度の両方のテストを実行するための好ましい方法です。 これは、3通りに調製された方法の範囲にわたって3つのレベルを調製することを含むであろう。 精度は、回収率の%RSDを計算して決定されます。
  • 必要に応じて、特に浸出物の実際の規格が入手できない場合は、内部規格/代理規格を使用してください。

課題/注意

代替/内部標準を使用するときに考慮すべきいくつかの課題/注意があります。

  • それらは標的化合物について知られているものに基づいて慎重に選択されるべきである。
  • ある範囲の浸出可能性が監視されている場合、さまざまな浸出可能化合物の潜在的な範囲を網羅するために、単一の標準ではなく複数の標準を使用するのが適切かもしれません。

規格

代理/内部標準は、実際の抽出物/浸出物の挙動を模倣しないかもしれず、その結果、この方法は、日常的な試験の間に後になって問題を抱えるかもしれない。

  • API / DP関連不純物に適用されるよりも広い許容範囲は、方法の性能および試験の意図に基づいて正当化され得る。

線形性

  • 利用可能な場合は既知の浸出可能な標準を使用し、他の標準が使用できない場合はサロゲートおよび/または内部標準を使用します。
  • 分析技術のいくつかは本質的に非線形でありそして特別な処理を必要とするであろう。 これは、応答を変換して線形曲線を生成するか、または曲線を非線形回帰分析で近似することによって達成できます。 これらの技術は、より狭い使用範囲の下で線形回帰に適合することができ、そして線形応答に近似することができる。 非線形曲線を生成することができる一般的な技術のいくつかは以下のとおりです。
    • 質量分析
    • コロナエアロゾル検出器(CAD)
    • 蒸発光散乱検出器(ELSD)

ソリューションの安定性

本質的に不安定または反応性である一部の抽出物/浸出物は、溶液の安定性の監視および設定を困難にする。 例えば、酸化防止剤イルガホスXNUMXは容易に酸化して「酸化イルガホスXNUMX」を形成する。 酸化の発生を制御または防止することは困難であり、一方を観察すると他方も発生することが一般的に認められています。

安定性プログラム

浸出物の安定性プログラム(必要な場合)は、ICH Q1ガイドラインに従って確立されるべきです。 公称保管条件と加速条件の両方でテスト。 しかし、データの解釈はより複雑になる可能性があり、通常のAPI / DP関連の不純物とは別に評価する必要があります。

  • アレニウスの式は当てはまりません。

化合物が医薬品に溶出するかどうかを決定する2つの主な力があります。

  • マイグレーションカイネティクス - が材料を通ってマイグレーションする速度。 この速度は温度に依存します。
  • 溶解度/分配 - これは、化合物がDP配合物中にどれだけ可溶性であるか、および化合物が構成材料中にどれくらい可溶性であるかの比である。 溶解度は温度によって変化するが、それに比例して変化することはなく、材料溶解度はDP配合物の溶解度よりも大きく増加する可能性があり、その結果、より低い温度でより高いレベルで浸出性が観察される可能性がある。

回帰分析を使用して浸出物が現れる速度をモデル化することができるが、得られる速度曲線は典型的な反応速度とは著しく異なる可能性がある。

抽出可能 - 浸出可能な相関

可能であれば、E&Lプログラムの主な目標のXNUMXつは、抽出可能と浸出可能の相関関係を確立することです。 これが意味することは、十分なデータが生成され、浸出が、観察された浸出可能レベルをコンポーネントの既知の抽出可能レベルに直接関連付けることができる点まで理解されるということです。

  • 例えば、データセットに基づいて、成分がXNUMX μgを抽出する化合物を有する場合、これは、生成物中に浸出する成分の合計X NUMX μgに等しいと相関することが可能であり得る。
  • 抽出可能物と浸出可能物との相関関係を確立することが可能であれば、浸出可能試験を削減または排除し、入ってくる材料中の抽出可能物を制御することによって浸出可能物の制御を確立することが可能であり得る。

概要

E&L手法は、R&D環境から日常的なQCテストの領域に移行するときに、一連の課題をもたらす可能性があります。 実装前にこれらの課題と制限を理解することが重要です。検証の失敗や、不十分な開発/検証されたメソッドまたは不十分に確立されたルーチンテストプロトコルの結果としてのQC調査の結果として、コストのかかる遅延を回避します。

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