Comment évaluer les informations extractibles fournies par le fabricant

Whitepaper

Par Wayland Rushing, Ph.D., Allan R. Moorman, Ph.D.

Différents types de produits pharmaceutiques

Abstrait

Objectif: Les substances extractibles et lixiviables (E&L) sont un sujet difficile à aborder lors du développement de produits. Un programme E&L réussi dépend du fait que la conception du programme est basée sur les informations correctes sur le système de conteneur / fermeture. La première étape critique est la caractérisation initiale du matériau (détermination des substances extractibles) du système de contenant / fermeture pour comprendre ce qui peut éventuellement migrer dans le produit médicamenteux final en tant que lixiviable. Si les données de ces études ne sont pas applicables ou insuffisantes pour le produit d'un sponsor, cela peut entraîner des retards réglementaires ou des rappels. La plupart des systèmes de contenants / fermetures utilisés aujourd'hui ne sont pas exclusifs mais sont achetés auprès de fabricants de composants. Dans le cadre d'un service à leurs clients, nombre de ces prestataires proposent désormais des informations extractibles sur leurs produits. Cependant, l'utilité de ces informations peut varier considérablement d'un fabricant à l'autre. Le défi pour les sponsors est de comprendre de quelles informations ils ont besoin, quelles questions poser à leurs fournisseurs et comment évaluer les informations pour leur application spécifique. Cette présentation passera par un processus pour s'assurer que les bonnes questions sont posées et comment cette information doit être évaluée.

Méthodologie: Un processus par étapes sera présenté pour permettre aux entreprises de s’assurer qu’elles posent les bonnes questions lorsqu’elles interagissent avec leurs fournisseurs de conteneurs / fermetures. Un exemple de processus d’évaluation des risques et d’analyse des lacunes sera présenté. Il décrit la façon dont les données peuvent être évaluées par rapport au produit pharmaceutique spécifique du promoteur.

Résultats: Des études de cas représentatives seront présentées lors de l'application du processus aux données fournies par le fabricant du composant.

Conclusions: En démarrant l'évaluation des matières extractibles et des matières lessivables à un stade précoce, les promoteurs peuvent éviter des retards potentiels dans leur calendrier de développement, éviter les rappels et, plus important encore, éviter de compromettre la sécurité des patients.

Définitions

Extractible
Les composés qui peuvent, dans des conditions de laboratoire agressives, migrer hors des matériaux

Lixiviable
- Normalement un sous-ensemble d'extraits
- Composés qui migrent dans le produit médicamenteux

Extractable ≠ Lixiviable
- Les extractibles ne sont pas toujours lessivés
- Les lixiviables ne s'extraient pas toujours

Sources de matières extractibles / lixiviables
  • Composants de l'emballage primaire
  • Composants d'emballage secondaire
  • Composants associés / doseurs
  • Composants de traitement
  • Matériaux d'expédition

Base réglementaire pour l'évaluation des produits extractibles / lixiviables

Les exigences réglementaires relatives à l'évaluation des matières extractibles et des matières lixiviables se trouvent dans le Code de réglementation fédérale (CFR), comme indiqué dans les tableaux ci-dessous. La réglementation indique que les exigences pour tous les matériaux de contact (c.-à-d. Le système d'emballage final et l'équipement de fabrication) sont les mêmes.

Code de la réglementation fédérale (CFR) pour les produits extractibles / les produits à lessiver

Code de la réglementation fédérale (CFR) pour les produits extractibles / les produits à lessiver

Directives réglementaires:
La FDA propose plusieurs directives qui traitent des substances extractibles et des substances lixiviables:

  • Directives sur les systèmes de fermeture de conteneurs pour l'emballage de médicaments et produits biologiques destinés à l'homme (1999)
  • Guide destiné aux examinateurs concernant les nébuliseurs, les inhalateurs à doseur, les entretoises et les actionneurs (1993)
  • Inhalateurs à doseur (MDI) et inhalateurs à poudre sèche (DPI) (1998)
  • Spray nasal et inhalateurs en solution, suspension et produits médicamenteux à vaporiser (2002)
  • Produits pharmaceutiques par inhalation conditionnés dans des systèmes de fermeture de conteneurs semi-perméables (2002)

Bien que les informations ci-dessus de la FDA concernent les études E&L, elles n'entrent pas dans les détails sur la manière dont les études doivent être effectuées. Pour obtenir des conseils sur la réalisation d'études E&L, des documents sur les meilleures pratiques de l'industrie peuvent être utilisés pour concevoir des études. Certains des groupes qui ont des guides disponibles sont:

  • Initiative de recherche sur la qualité des produits (PQRI)
  • Alliance de systèmes de bioprocédés (BPSA)
  • Biophorum Operations Group (BPOG)

En outre, l'USP a rédigé de nouveaux chapitres, qui sont actuellement en cours de révision, pour des conseils sur les études E&L:

  • <1163> et <1164>
Contexte

Compte tenu de l'augmentation des attentes E&L, de nombreux fabricants de composants ont commencé à fournir des données extractibles sur leurs matériaux. Ces ensembles de données varient quant au niveau de détail et à la manière dont les informations ont été collectées. Cela n'est pas inattendu étant donné ce qui suit:

  • Absence d'orientation réglementaire des exigences
  • Aucune exigence réglementaire pour le fabricant de composants pour effectuer les études
    • Principalement fourni comme aide à la vente
  • Le fabricant ne connaît pas tous les produits et schémas posologiques possibles par lesquels une entreprise pourrait utiliser leur produit avec

En conséquence, l'utilité de ces packages peut varier considérablement. Il est important pour une entreprise de mettre en place un processus permettant d'évaluer les informations fournies par le fabricant (le cas échéant) et de déterminer si les informations sont applicables à leur produit ou si des études supplémentaires seront nécessaires. Ce qui suit est un résumé d'un processus détaillé qui peut être utilisé pour parcourir certaines des principales questions à poser et pour évaluer les informations collectées.

Processus d'évaluation

Etape 1: Questions à poser au vendeur

Pour commencer l’évaluation, il est essentiel de vous assurer que vous avez demandé les informations correctes et qu’elles sont disponibles. Cela nécessite d'aller chez le fabricant et d'obtenir autant d'informations que possible sur les matériaux de contact, leurs matériaux de construction, etc. Vous trouverez ci-dessous quelques exemples de questions à poser.

Y a-t-il un DMF?

  • Les fichiers maîtres de médicaments (DMF) peuvent aider à un certain niveau de confiance dans les matériaux des fournisseurs. Cependant, il faut comprendre que la FDA n'approuve pas le DMF. Les revoir avec chaque nouveau médicament qui les référence. Ce n’est pas parce que la FDA a trouvé que le DMF était approprié pour un usage que cela conviendrait pour d’autres composés.
  • L'une des lacunes courantes observées en ce qui concerne le DMF est qu'elles ne sont pas applicables au médicament / à l'utilisation en question.

Existe-t-il un paquet de données extractibles?

  • Certains fabricants ont lancé un programme d'extractibles sur leurs propres matériaux et ont mis ces packages à la disposition du client. Certaines offrent gratuitement un forfait limité, tandis que d’autres proposent un forfait pouvant être acheté.
  • Le niveau de détail et l'utilité de ce package varieront d'un fournisseur à l'autre.

Le composant a-t-il été utilisé pour un classement réussi?

  • Cela permet de s'assurer que le matériau est utilisé commercialement.
  • Comme pour la mise en garde DMF ci-dessus, la FDA examinera le composant en fonction de votre produit pharmaceutique (PD) et de votre application. Le fait qu’il soit jugé acceptable pour un autre produit ne garantit pas que le composant sera jugé approprié pour un autre produit.

Existe-t-il plusieurs sources de résine pour les composants polymères?

  • Certains fabricants autorisent l’utilisation de résines polymères provenant de sources multiples. Cela peut compliquer le profil des éléments extractibles car chaque source est unique. Des données extractibles sur chaque résine seront nécessaires.

Différentes qualités de résines?

  • Les qualités des résines polymères peuvent avoir un impact direct sur les profils extractibles. Lorsque vous choisissez un composant polymère, assurez-vous que la décision est basée sur la qualité, pas seulement sur le prix.

Tous les composants sont-ils fabriqués dans la même installation / ligne?

  • Si les composants sont fabriqués sur plusieurs lignes ou plusieurs installations, un package extractible doit être exécuté sur chaque matériau.

Quels tests sont effectués sur les composants pour la libération? Comment la variation est-elle contrôlée?

  • Le fournisseur teste-t-il les composants pour les composants extractibles dans le cadre d'un test de validation?
  • Celles-ci peuvent être importantes, en particulier si votre produit présente un risque élevé de potentiel de lessivage. Cela peut aider à minimiser la variation des pics observés.

Vont-ils mettre en œuvre un accord de fourniture?

  • Cela est essentiel pour que le client soit informé de tout changement dans le processus. Les composants polymères ne sont pas fabriqués conformément aux cGMP dans de nombreux cas, de sorte que davantage de variations peuvent être tolérées.

Étape 2: Effectuer une évaluation des risques et une analyse des écarts en fonction des informations fournies.

Une fois que l’information provenant des questions ci-dessus est reçue, il est important d’évaluer ensuite les données en fonction du produit pharmaceutique et de l’application en question. Sans un bon processus d'évaluation, l'entreprise peut être exposée à un risque accru de retards ou de surprises dans le développement.

Des extractions chimiques ont-elles été effectuées ou une liste des substances extractibles «possibles» a-t-elle été établie en fonction du procédé de fabrication?

  • Certains fournisseurs n'effectuent pas de tests sur leurs composants, mais fournissent plutôt des informations basées sur la formulation du composant.
  • Les informations basées uniquement sur la formulation ont une utilité limitée, car les extractibles spécifiques sont souvent difficiles à prédire et les impuretés dans les produits de formulation ne sont pas bien caractérisées, même si elles peuvent souvent être une source de lixiviable.

Comment les extractions chimiques ont-elles été effectuées?

  • Un profil d’extraction typique est le suivant:
    • Solvants multiples: Doit couvrir une large gamme de polarités de solvant, y compris celles représentant la formulation du médicament.
    • Techniques d’extraction multiples: Il convient d’examiner les techniques d’extraction appropriées, telles que le reflux, les micro-ondes, le soxhlet, ainsi que diverses méthodes de préparation d’échantillons (entiers, coupés, moulus).
    • Extractions asymptotiques: Les échantillons sont extraits des extractions au fil du temps et analysés pour s'assurer que le niveau maximal d'extractables est éliminé.
  • Des précautions doivent être prises pour éviter d'être trop agressif sur les extractions, pour éviter de modifier physiquement ou chimiquement le produit extrait.
  • Les méthodes d'analyse utilisées dans l'analyse étaient-elles appropriées / validées?
    • Les extractibles potentiels dans le matériau polymère peuvent avoir une très large gamme de propriétés chimiques. Il est essentiel que les méthodes d'analyse utilisées puissent couvrir toute la gamme de composés potentiels.
      • CLHP - Semi-volatiles et non volatiles
      • GC - Volatiles
      • ICP - Pour les métaux
      • Extractables de cas spéciaux
        •      Hydrocarbures poly-aromatiques (HAP)
        •      Nitrosamines
        •      2-Mercaptobenzothiazole

Les méthodes d'analyse ont-elles été suffisamment basses?

  • Il s’agit de l’inconvénient le plus courant des paquets de données fournis par les fabricants. Voir la section suivante pour calculer le seuil d'évaluation analytique (AET) et les exemples d'étude de cas.

Évaluation de la chaîne d'approvisionnement / d'expédition

  • Bien que très rares, les matériaux d’expédition sont connus pour être la source des lixiviables. De plus, il est important de comprendre comment les matériaux sont emballés et expédiés par le fabricant.
Lacunes / lacunes communément observées
  • Solvant (s) utilisé (s) dans les études d'extraction non représentatif de la formulation du produit pharmaceutique
  • Les extractions asymptotiques n'ont pas été effectuées
  • Le niveau de rapport des données est supérieur à l'AET déterminé.
  • Nombre insuffisant de méthodes d'analyse utilisées pour l'analyse des extraits.
  • Détails inadéquats dans les rapports sur les substances extractibles
    • Composés mal identifiés, p.ex. «anti-oxydant à base de phosphite» ou «agent de durcissement breveté»
    • Composés nommés en fonction de la formulation plutôt que de l'identité réelle, p.ex. huile de silicone

Jusqu'où aller

L'une des lacunes les plus courantes et les plus courantes est que les méthodes d'analyse ne sont pas suffisamment basses pour une formulation / un schéma posologique spécifique de médicaments.

Aucune directive réglementaire directe n'est disponible

  • Les directives ICH pour les impuretés générales ne s'appliquent pas
  • Guide sur les impuretés génotoxiques - 1.5 µg / jour
  • Ophtalmiques1 - Rapport 1 ppm, Identification 10 ppm, Qualification 20 ppm

Seuil de sécurité (SCT)

  • Niveau en dessous duquel il existe un risque négligeable associé à la toxicité du composé extractible / lixiviable, en fonction de la posologie
  • S'applique uniquement aux inconnus
  • Présenté sous forme de dose journalière totale (TDI): généralement en µg / jour
  • L'Institut de recherche sur la qualité des produits (PQRI) recommande l'utilisation de 0.15 en µg / jour pour les produits inhalés
  • Les réflexions actuelles du groupe de travail du PQRI sur les produits médicamenteux à usage parentéral et ophtalmique sont de 1.5 µg / jour pour les produits parentéraux.

En utilisant l’idée du PQRI du seuil de préoccupation pour la sécurité, nous pouvons convertir cela en un niveau analytique équivalent pour un produit spécifique. La conversion prend en compte le schéma posologique spécifique du médicament et le nombre de doses contenues dans chaque système conteneur / fermeture. Des exemples d'équations pour convertir l'AET en plusieurs unités différentes, en fonction de l'utilisation, sont indiqués ci-dessous.

Exemple d'équations pour convertir l'AET en plusieurs unités différentes,

1Ng, Linda (CDER / FDA), «Recommandations réglementaires actuelles concernant les produits liquéfiables ophtalmiques,« Seuils et meilleures pratiques pour les produits parentéraux et ophtalmiques », 22-23, février 2011, Bethesda, MD.

Étude de cas #1

L'un des problèmes les plus critiques dans les évaluations extractibles est de s'assurer que les données que vous prenez sont conformes aux attentes basées sur les recommandations de meilleures pratiques. Pour ce faire, il faut évaluer les informations relatives à la formulation du produit pharmaceutique et au schéma posologique le plus défavorable pour un produit. L’étude de cas suivante montre que les informations fournies par un fabricant peuvent être adéquates dans certains cas mais inacceptables pour d’autres.

Le produit est une solution parentérale avec une formulation aqueuse (même formulation pour les deux scénarios) dans un flacon en verre de 20 mm avec un bouchon en caoutchouc 3.0. Le fabricant de bouchons a fourni un ensemble de produits extractibles qui utilisait des méthodes analytiques avec une limite de quantification (QL) de 5ppm. Les extractions asymptotiques ont été réalisées avec de l'eau et de l'IPA.

Nous examinerons le package en fonction de deux scénarios de fermeture de conteneur différents:

Configuration de l'emballage extractible

Pour l’évaluation des données, nous allons examiner deux éléments spécifiques:

1. Solvant (s) d'extraction vs formulation de DP

- Les solvants d'extraction utilisés (eau et IPA) couvrent la plage de polarité de la formulation DP (aqueuse) utilisée ci-dessus. En termes de solvants d'extraction utilisés, les données fournies par le fabricant sont applicables au produit.

2. QL des méthodes d'extraction par rapport à l'AET nécessaire

- En appliquant un SCT de 1.5 µg / jour, sur la base de la réflexion actuelle du PQRI pour les parentéraux, nous sommes en mesure de comparer le niveau de déclaration attendu avec les données fournies par le fabricant.

Comme on peut le voir dans le tableau, pour le scénario 2, nous sommes en mesure d'utiliser les données fournies par le fabricant pour évaluer les profils de produits extractibles. Toutefois, dans le cas du scénario 1, les méthodes analytiques utilisées n'étaient pas suffisamment basses.

Résumé de l'étude de cas #1: Les données fournies par le fabricant peuvent être utilisées pour l'évaluation dans le scénario 2. Cependant, les données ne sont pas adéquates pour évaluer le schéma posologique dans le scénario 1. En conséquence, il est probable que des études supplémentaires seraient nécessaires pour obtenir le QL inférieur requis par l’AET.

Étude de cas #2

Pour cet exemple, nous évaluerons un autre produit parentéral avec une formulation à base d’huile (huile de graine de coton) dans le même système de fermeture / fermeture que celui utilisé dans l’étude de cas #1. Le fabricant de bouchons a fourni un ensemble de produits extractibles qui utilisait des méthodes analytiques avec une limite de quantification de 5ppm. Les extractions asymptotiques ont été réalisées avec de l'eau et de l'IPA.

Nous examinerons le package par rapport à la configuration suivante:

Deux scénarios de fermeture de conteneur différents

Pour l'évaluation des données, nous allons évaluer les deux mêmes éléments que dans l'étude de cas #1:

1. Solvant (s) d'extraction vs formulation de DP

- Les solvants d'extraction (eau et IPA) ne sont pas représentatifs, ni ne couvrent la plage de polarité de la formulation (huile de coton). En conséquence, ils ne seraient pas prédictifs des lixiviats dans le produit.

2. QL des méthodes d'extraction par rapport à l'AET nécessaire

- En appliquant un SCT de 1.5 ug / jour, basé sur la réflexion actuelle du PQRI pour les parentéraux, nous sommes en mesure de comparer le niveau de déclaration attendu aux données fournies par le fabricant.

Comme on peut le voir dans le tableau, les données QL (5ppm) et extractables fournies par le fabricant sont suffisamment basses par rapport à l'AET requis pour le produit pharmaceutique.

Résumé de l'étude de cas #2: En raison de la correspondance erronée du solvant d'extraction, les données fournies par le fabricant ne peuvent pas être utilisées pour évaluer le produit pharmaceutique. De nouvelles études seraient nécessaires.

Une autre étude de cas pour les données extractibles
Résumé

Il est important d'utiliser les informations et le processus corrects pour s'assurer que le processus de développement n'est pas retardé en raison d'un problème d'E&L. En disposant des bonnes informations, il est possible d'éviter certains des écueils les plus courants qui peuvent entraîner des retards réglementaires pour les produits en ayant un processus bien défini en place lors du choix du système de conteneur / fermeture.

Pour activer certaines fonctionnalités et améliorer votre expérience avec nous, ce site stocke des cookies sur votre ordinateur. Veuillez cliquer sur Continuer pour donner votre autorisation et supprimer définitivement ce message.

Pour en savoir plus, consultez notre Politique de confidentialité.